Rendimiento diagnóstico de Strongyloides. - Productos calientes Co., Ltd de Zhejiang

Parásitos y vectores volumen 16, número de artículo: 298 (2023) Citar este artículo

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La detección de IgG específica del parásito en orina es un método sensible para el diagnóstico de estrongiloidiasis y proporciona una precisión similar a la de la IgG sérica. Sin embargo, no existen datos sobre la detección de la subclase de IgG en la orina. Para explorar más a fondo la utilidad del diagnóstico a partir de muestras de orina, evaluamos el rendimiento diagnóstico de IgG4 en orina en comparación con métodos parasitológicos y otros métodos inmunológicos.

La orina y el suero incluyeron estrongiloidiasis comprobada (grupo 1, n = 93), otras infecciones parasitarias (grupo 2, n = 40) y parásitos negativos (grupo 3, n = 93). Se evaluó el rendimiento de la IgG4 específica de Strongyloides en orina para el diagnóstico de estrongiloidiasis utilizando exámenes fecales como estándar de referencia.

Con el examen fecal como estándar de oro, la IgG4 específica de Strongyloides en orina tuvo una sensibilidad del 91,4% y una especificidad del 93,2%, mientras que la IgG4 sérica tuvo una sensibilidad del 93,6% y una especificidad del 91,0%. La IgG4 tanto en orina como en suero tuvo concordancias diagnósticas casi perfectas con el examen fecal (el coeficiente kappa de Cohen fue > 0,8). Reactividad cruzada con Opisthorchis viverrini y Taenia spp. de IgG4 en orina fueron del 7,5% y del 12,5% en suero. Los análisis simultáneos de IgG total en orina y suero mostraron que las sensibilidades (97,9–100%) y especificidades (88,7–91,0%) fueron similares (P > 0,05). La sensibilidad para el examen parasitológico mediante la técnica de concentración de formalina-acetato de etilo (FECT) fue del 49,5% y la de la técnica de cultivo en placa de agar (APC) fue del 92,6%.

Nuestros hallazgos mostraron que la detección específica de IgG4 en orina produjo un rendimiento diagnóstico similar al de los mismos biomarcadores en suero. Esto sugiere que se puede realizar un diagnóstico preciso de estrongiloidiasis utilizando muestras de orina y que la IgG4 es una elección válida de marcador de diagnóstico. Se requiere una evaluación adicional para evaluar la utilidad de la IgG4 en orina para medir la respuesta al tratamiento en la estrongiloidiasis.

La estrongiloidiasis es una enfermedad tropical desatendida (ETD) causada por la infección por el nematodo Strongyloides stercoralis. La transmisión del parásito ocurre globalmente en regiones tropicales y subtropicales [1, 2]. En el sudeste asiático, se han notificado infecciones por S. stercoralis en humanos en Tailandia, la República Democrática Popular Lao, Vietnam y Camboya [1,2,3,4]. El potencial de autoinfección existe cuando las larvas filariformes en desarrollo de S. stercoralis reinfectan al mismo huésped, lo que lleva a una infección de por vida. La estrongiloidiasis normalmente es asintomática pero ocasionalmente presenta manifestaciones que incluyen síntomas gastrointestinales y dermatológicos; en los casos en que la inmunidad del huésped está comprometida, puede ocurrir hiperinfección y estrongiloidiasis diseminada fatal [5,6,7].

Se requiere un diagnóstico sensible y específico de la infección por S. stercoralis para iniciar el tratamiento con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad y mejorar la vigilancia y el control de la estrongiloidiasis. Los exámenes fecales, como el cultivo en placa de agar (APC) y la técnica de Baermann, se consideran métodos de diagnóstico "estándar de oro" para la infección por S. stercoralis. Sin embargo, ambos tienen baja sensibilidad debido a la frecuentemente baja densidad de larvas y a la alta fluctuación diaria de la producción larvaria en las heces. Se recomienda repetir el examen fecal para mejorar la sensibilidad, pero puede resultar logísticamente difícil para los pacientes y el personal del laboratorio [8, 9]. Para aliviar la baja sensibilidad, se han desarrollado varios métodos de diagnóstico alternativos, principalmente utilizando métodos inmunológicos como la detección de antígenos o anticuerpos en suero, saliva y orina [10,11,12,13]. También se han utilizado métodos moleculares para detectar ADN de S. stercoralis con sensibilidad variable en muestras fecales (75-100%) y orina (77,1%) y especificidad (67,8% en orina y 80-90% en heces) [14, 15]. . Los métodos moleculares requieren reactivos costosos e instalaciones especializadas. Por lo tanto, en países donde los recursos son limitados y la estrongiloidiasis es prevalente, es esencial desarrollar métodos más convenientes y económicos [14,15,16].

La recolección de muestras de orina no es invasiva y es más conveniente para los pacientes que la recolección de muestras de sangre o heces. La detección de anticuerpos IgG específicos del parásito en orina se estableció recientemente como un método para el diagnóstico de estrongiloidiasis y produjo una precisión diagnóstica similar a la de los ensayos en suero, los cuales son más sensibles que el examen fecal [8, 11]. Estudios anteriores informaron que varias infecciones parasitarias inducían respuestas altas de IgG4 que se asociaban con infecciones asintomáticas y crónicas, incluidas filariasis, estrongiloidiasis y esquistosomiasis [17,18,19,20,21]. La detección de IgG4 específica se ha utilizado para el diagnóstico de estrongiloidiasis utilizando diferentes plataformas, incluido el ensayo de flujo lateral y la plataforma ELISA [18, 20, 22,23,24,25]. Se sabe que la IgG4 específica del parásito es altamente específica para el diagnóstico de estrongiloidiasis, especialmente en individuos con infección crónica [13]. Además, la IgG4 se ha utilizado para evaluar la eficacia del tratamiento farmacológico: un nivel sostenido de IgG4 específica después del tratamiento con albendazol indicó el fracaso del tratamiento para la estrongiloidiasis [26, 27]. Sin embargo, no se ha informado la detección de IgG4 específica de Strongyloides en orina para el diagnóstico de estrongiloidiasis. Nuestra hipótesis es que las mediciones de IgG4 en orina tienen un diagnóstico cualitativo y cuantitativo similar a las del suero en la estrongiloidiasis.

Este estudio tiene como objetivo desarrollar un ELISA indirecto para la detección de IgG4 específica en muestras de orina y evaluar el rendimiento diagnóstico de este enfoque en estrongiloidiasis. Se analizará la concordancia diagnóstica y las correlaciones cuantitativas entre IgG4 específica en suero y orina. Además, el rendimiento diagnóstico de IgG total específica en la detección de suero y orina se evaluará con referencia al examen fecal mediante la técnica de cultivo en placa de agar (APC) y la técnica de concentración de formalina-acetato de etilo (FECT) como métodos estándar de oro. Los resultados de este estudio resaltaron que la detección de IgG4 específica en orina tuvo un alto rendimiento diagnóstico similar al de la IgG4 sérica y una mayor especificidad que la IgG total en muestras de suero y orina, lo que indica su potencial como marcador inmunológico para el diagnóstico de estrongiloidiasis.

Este estudio fue un estudio transversal para la detección de estrongiloidiasis utilizando métodos parasitológicos e inmunológicos en el marco del estudio de cohorte a largo plazo de opistorquiasis. Los criterios de elegibilidad para el reclutamiento y la inclusión en el estudio fueron (i) los participantes eran residentes nativos en el subdistrito de Thung Chomphu, distrito de Phuwiang, en la provincia de Khon Kaen, al noreste de Tailandia; (ii) los participantes aceptaron donar muestras clínicas, incluidas heces, sangre y orina, para pruebas índice y de referencia estándar; (iii) los participantes estaban actualmente sanos y no tenían signos o síntomas clínicos de enfermedades hepáticas o renales. Como es más aceptable recolectar muestras de orina de la población de estudio en comparación con sangre/suero, utilizamos un marco de prueba de no inferioridad para los cálculos del tamaño de la muestra donde la sensibilidad esperada era del 95 % para la IgG sérica y del 90 % para la IgG en orina. Dado un margen de no inferioridad aceptable del 5 % entre los diagnósticos en suero y orina, calculamos que un tamaño de muestra de 55 individuos positivos es suficiente para determinar la no inferioridad entre los dos diagnósticos utilizando un umbral de significación unilateral del 5 %. Si el margen de no inferioridad se amplía al 10%, entonces el número requerido de casos positivos se reduce a 25 personas. Dada una prevalencia previa esperada de S. stercoralis en la comunidad del 30%, esto dio un tamaño de muestra requerido en el momento del reclutamiento de 183 participantes.

Un total de 504 participantes cumplieron el criterio de inclusión y 226 proporcionaron muestras clínicas completas (Fig. 1). No hubo diferencias estadísticas en los datos demográficos (edad y sexo) entre los participantes inscritos y el número de personas que enviaron conjuntos completos de muestras. En grupos de larvas de S. stercoralis negativas, la IgG específica de Strongyloides en suero se confirmó mediante ELISA basado en NIE y ELISA basado en Ss.

El diagrama de flujo del enfoque del estudio mostró el número de participantes divididos en tres grupos: Grupo 1, estrongiloidiasis comprobada con larvas de Strongyloides stercoralis en heces; Grupo 2, otras infecciones parasitarias; Negativos de parásitos del grupo 3.

A los participantes reclutados se les pidió que proporcionaran muestras clínicas, es decir, heces, orina y suero. Se recogieron diez gramos de muestra fecal de cada participante en un recipiente limpio de boca ancha. Cada muestra fecal se separó en alícuotas para APC y la técnica de concentración de formalina-acetato de etilo (FECT). Para la muestra de orina, se obtuvieron 10 ml de la primera orina de la mañana de cada participante y se conservaron en un tubo de ensayo que contenía NaN3 (0,1%). Cada muestra de orina se transfirió a una placa de micropocillos y se mantuvo a 4 °C hasta que fuera necesaria. Se recogieron cinco mililitros de sangre de cada participante en tubos separadores de suero de 10 ml (tubo activador de coágulos) (BD, Reino Unido). Se transfirieron alícuotas de 500 µl a nuevos tubos de microcentrífuga de 1,5 ml para determinar el nivel de IgG total y de IgG4 mediante ELISA.

Los dos métodos de examen fecal utilizados para evaluar las infecciones parasitarias fueron FECT y APC. Se procesaron dos gramos de muestra fecal para FECT [28]. En resumen, las muestras fijadas con formalina se filtraron a través de una gasa y se utilizó acetato de etilo como extractor de grasa de las heces. Después de centrifugar a 500 x g durante 5 minutos, se eliminó el sobrenadante y el sedimento se suspendió en 1 ml de formalina al 10%. Se tomaron muestras de tres gotas de la suspensión fecal final y se examinaron en busca de parásitos. El número de larvas por gramo (GLP) de heces se calculó y presentó en base a 2 g de heces. El método APC se ha considerado durante mucho tiempo un estándar de referencia para la detección de S. stercoralis [29]. Se colocaron aproximadamente 4 g de heces de cada participante en una placa de agar nutritivo al 1,5% en una placa de Petri de plástico y se incubaron a 25 °C durante 2 a 4 días. Las placas se examinaron bajo un microscopio estereoscópico para detectar la presencia de gusanos. Luego, se lavaron la placa y la parte inferior de cada tapa con formalina al 10%; los lavados se transfirieron a un tubo de centrífuga y se examinaron con un microscopio para distinguir entre las etapas de S. stercoralis y los anquilostomas. El personal de laboratorio que llevó a cabo el procedimiento desconocía las identificaciones de las muestras y los datos de laboratorio de los participantes.

El número total de muestras fecales analizadas por FECT fue 226, con 174 muestras adecuadas para el análisis de APC. Las muestras de 52 participantes se omitieron del análisis de APC debido a una cantidad inadecuada de la muestra. El número final de muestras fecales positivas utilizadas como estrongiloidiasis comprobada fue una combinación de FECT y/o APC (n = 93).

Las pruebas indexadas fueron protocolo ELISA unitario para IgG; Strongyloides ratti como antígeno, descrito anteriormente, se utilizó con ligeras modificaciones [11, 12]. Las placas de 96 pocillos se recubrieron con 2,5 ug/ml de antígeno de S. ratti, respectivamente, a 4ºC durante la noche. Las placas se lavaron dos veces usando solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía Tween-20 al 0,05% (pH 7,2) antes de bloquear con leche desnatada al 3% en PBS que contenía Tween-20 al 0,5% a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregaron cien microlitros de orina sin diluir o muestras de suero diluidas (diluidas a 1:8000) y se incubaron a 37 °C durante 1 h. Después de lavar las placas por triplicado, se añadieron 100 µl de IgG antihumana de cabra conjugada con peroxidasa de rábano picante (Abcam, EE. UU.) y se incubaron a 37 °C durante 1 h. Después de lavarse tres veces, se añadió el sustrato OPD (Sigma-Aldrich, EE. UU.) en tampón citrato-fosfato pH 5,0 (100 µl/pocillo) y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 h en un recipiente oscuro humidificado. Finalmente, la reacción se detuvo añadiendo ácido sulfúrico 4 N (50 µl/pocillo) y se midió la densidad óptica (OD) a 492 nm utilizando un lector ELISA (TECAN Sunrise, Austria). La DO se transformó en unidades de anticuerpos arbitrarias (por ml de orina o suero) basándose en una curva estándar generada a partir de diluciones en serie de muestras de suero positivas agrupadas [11, 12].

Las condiciones óptimas para las pruebas indexadas de IgG4 en orina y suero fueron predeterminadas en el estudio de optimización. Se usó antígeno crudo de S. ratti (10 µg/ml) para recubrir los pocillos en placas de microtitulación de 96 pocillos a 4ºC durante la noche. Las placas se lavaron dos veces (30 s cada vez) con PBS pH 7,2 que contenía Tween-20 al 0,05% antes de bloquearlas con leche desnatada al 3% en PBS que contenía Tween-20 al 0,5% a temperatura ambiente durante 2 h. Las muestras de orina (100 µl sin diluir) o de suero diluido (100 µl de dilución 1:40) se agregaron a los pocillos y se incubaron a 37 °C durante 1 h. Después de lavar la placa por triplicado, se añadieron 100 µl de IgG4 antihumana de cabra conjugado de peroxidasa de rábano picante diluido (Invitrogen, EE. UU.) a una dilución 1:1000 y se incubaron a 37 °C durante 1 h. Después de tres lavados, se añadieron 100 µl/pocillo del sustrato TMB (3,3',5,5'-tetrametilbencidina) y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos en recipientes oscuros humidificados. Finalmente, la reacción se detuvo añadiendo ácido sulfúrico 4 N (50 µl/pocillo) y los valores de DO se midieron a 450 nm utilizando un lector ELISA (TECAN Sunrise, Austria). De manera similar a la IgG en orina, los valores de DO se transformaron en unidades de anticuerpos mediante la curva estándar para IgG4. El personal de laboratorio involucrado en el estudio no tuvo acceso a los códigos de orina y suero ni a la información clínica de los participantes.

Se evaluó la distribución estadística de la distribución de los datos en términos de unidades de anticuerpos mediante la prueba de Kolmogorov Smirnov (KS) antes de realizar el análisis estadístico. Si los datos no estaban distribuidos normalmente, se normalizaron utilizando datos transformados logarítmicamente, log10 (1 + unidad). El efecto de Opisthorchis viverrini y otras infecciones parasitarias sobre las unidades de anticuerpos para IgG4 e IgG específicas en suero y orina que no estaban distribuidas normalmente se evaluó mediante la prueba U de Mann-Whitney. Se utilizó la prueba de correlación de rangos de Spearman para evaluar la correlación de IgG específica e IgG4 entre orina y suero.

Los valores de corte para IgG4 e IgG específicas en orina y suero mediante ELISA basado en S. ratti se determinaron mediante un análisis de características operativas del receptor (ROC) utilizando Medcalc versión 11.6.1.0 basado en el análisis de 40 sueros probados positivos y 40 probados negativos. muestras de S. stercoralis. El área bajo la curva (AUC) indica qué tan bien se puede diferenciar un parámetro entre dos grupos de diagnóstico, y el punto de corte se calculó para la mayor sensibilidad y especificidad [12, 32, 33]. Los valores de corte (unidades de anticuerpos/ml de orina o suero) de IgG4 específica fueron 12,35 en orina y 295,1 en suero. Para IgG específica, los puntos de corte fueron 184,3 y 251,4 en orina y suero, respectivamente. Las tasas positivas de diferentes pruebas indexadas se compararon mediante la prueba de McNemar. Además, el punto de corte del ELISA basado en S. stercoralis (ELISA basado en Ss) fue 208,1 y el ELISA basado en NIE fue 251,1.

La sensibilidad y especificidad diagnóstica de IgG e IgG4 específicas en suero, orina y APC y FECT se calcularon utilizando los resultados combinados de APC y/o FECT para la estrongiloidiasis fecal positiva y se utilizaron como estándar de referencia. La sensibilidad y especificidad de cada prueba se calcularon utilizando Medcalc versión 11.6.1.0. Los datos de sensibilidad y especificidad se compararon mediante la prueba de McNemar. Las comparaciones por pares de los valores de AUC se evaluaron mediante la prueba de DeLong [34].

La concordancia de los métodos de diagnóstico se evaluó utilizando el coeficiente kappa de Cohen (κ), para el cual se considera que un valor < 0,2 indica un acuerdo leve, 0,21 a 0,40 es un acuerdo regular, 0,41 a 0,60 es un acuerdo moderado, 0,61 a 0,80 es un acuerdo sustancial y > 0,80 es un acuerdo casi perfecto [30, 31]. Los análisis estadísticos de los datos obtenidos en este estudio se realizaron utilizando SPSS v.26.0. Los resultados de las pruebas estadísticas se consideraron significativos cuando P <0,05.

La tasa positiva de S. stercoralis según APC fue del 43,1% (75 de 174 muestras) y del 20,4% según FECT (46 de 226 muestras). Dentro de las muestras positivas para APC (75 muestras), 28 muestras (37,3%) también fueron positivas por FECT, mientras que 47 muestras (62,7%) fueron positivas solo por APC. Seis muestras (13%) positivas por FECT pero negativas por APC. La prevalencia general de la infección por S. stercoralis fue del 41,2% según los resultados positivos de APC o FECT (93 de 226 personas). La intensidad de infección estimada por FECT (media geométrica ± SE, n = 46) fue de 12,6 ± 3,4 larvas por gramo de heces. Otras infecciones parasitarias incluyeron 61 individuos con O. viverrini (27,0%), 8 con Taenia spp. (3,5%) y 2,7% con anquilostomas y diminutos trematodos intestinales, 3 con Echinostoma spp. (1,3%) y 1 con Trichuris trichiura (0,4%).

Para el análisis inmunológico, los participantes se dividieron en tres grupos según el examen fecal mediante APC y FECT (Tabla 1). El grupo 1 incluyó individuos infectados por S. stercoralis e individuos que tenían infección concurrente de S. stercoralis y otros parásitos (n = 93), el grupo 2 incluyó personas con otras infecciones parasitarias que dieron resultados negativos para S. stercoralis mediante examen fecal (n = 40 ) incluyendo 37 individuos con O. viverrini, 4 con Taenia spp., 3 con Echinostoma spp. y 1 con diminutos trematodos intestinales y anquilostomas; El grupo 3 estuvo formado por individuos negativos al parásito (n = 93).

El número de personas en cada grupo que dieron positivo en estrongiloidiasis utilizando IgG total e IgG4 (226 personas analizadas) se muestran en el archivo adicional 1: Tabla S1. Las tasas de detección en casos comprobados de estrongiloidiasis (Grupo 1) usando IgG4 en orina (91,4%) y suero (93,5%) fueron similares (prueba de McNemar, \(\chi\)2 = 0,604, gl = 1, P > 0,05). Para la IgG específica en suero y orina, la detección de infección por S. stercoralis fue del 100% y del 97,8%, respectivamente, y fueron similares (prueba de McNemar, \(\chi\)2 = 2,022, gl = 1, P > 0,05). En el análisis de muestras de personas con otras infecciones parasitarias (Grupo 2), las tasas positivas de IgG4 en orina y suero fueron similares (7,5–12,5%) (prueba de McNemar, \(\chi\)2 = 1,287, gl = 1 , P > 0,05), y los de IgG en orina y suero (10,0–12,5%) (prueba de McNemar, \(\chi\)2 = 0,635, gl = 1, P > 0,05), pero no fueron significativamente diferentes. En individuos con parásitos negativos (Grupo 3, archivo adicional 1: Tabla S1), las tasas de detección de IgG4 fueron del 6,5 % en orina y del 7,5 % en suero (prueba de McNemar, \(\chi\)2 = 21,8, gl = 1, P > 0,05). Para la detección de IgG, las tasas positivas fueron del 11,8 % en orina y del 7,5 % en suero (prueba de McNemar, \(\chi\)2 = 49,3, gl = 1, P > 0,05).

En general, las tasas de detección positiva usando IgG4 en orina (41,6%) y suero (43,8%) fueron similares (prueba de McNemar, \(\chi\)2 = 135,7, gl = 1, P > 0,05). También se observaron tasas positivas similares para IgG en orina (46,9%) y suero (46,5%) (prueba de McNemar, \(\chi\)2 = 169,8, gl = 1, P > 0,05). Al considerar los diferentes tipos de inmunoglobulinas utilizadas para analizar las mismas muestras clínicas, la IgG arrojó tasas positivas más altas que la IgG4 en muestras de orina (prueba de McNemar, \(\chi\)2 = 160,95, gl = 1, P < 0,01).

Los resultados de las pruebas indexadas, es decir, IgG4 e IgG específicas en suero y orina para el diagnóstico de estrongiloidiasis, así como los métodos parasitológicos estándar, se muestran en la Tabla 2. Con referencia al examen fecal positivo (individuos positivos por FECT y/o APC, n = 93), la sensibilidad de la IgG4 en orina (91,4%) fue similar a la de la IgG4 en suero (93,6%). Para las estimaciones de la especificidad diagnóstica basadas en otras infecciones parasitarias en el Grupo 2 (n = 40) y en los participantes endémicos negativos en el Grupo 3 (n = 93), la especificidad de IgG4 en orina (93,2%) fue ligeramente mayor que en suero ( 91,0%) sin diferencias significativas (prueba de McNemar, \(\chi\)2 = 25,5, gl = 1, P > 0,05). Para la IgG específica en orina y suero, las sensibilidades fueron similares (97,9–100%). La especificidad de la IgG específica en suero fue del 91,0% y la de la orina fue del 88,7% (prueba de McNemar, \(\chi\)2 = 29,2, gl = 1, P > 0,05). La sensibilidad de FECT fue del 49,5% y del 92,6% para APC.

Las AUC calculadas mediante análisis ROC para IgG4 en orina (AUC = 0,923, IC 95 % 0,882–0,964) y en suero (AUC = 0,923, IC 95 % 0,882–0,963) fueron similares (prueba de DeLong, P > 0,05). Las AUC de IgG en orina (AUC = 0,933, IC 95 % 0,897–0,969) y en suero (AUC = 0,955, IC 95 % 0,926–0,984) también fueron similares (prueba de DeLong, P > 0,05).

La concordancia diagnóstica entre la detección de IgG4 y el examen fecal (APC y FECT combinados) se evaluó utilizando el coeficiente kappa de Cohen (κ) (Tabla 3). Esto reveló concordancias casi perfectas entre el examen fecal y la IgG4 en orina (coeficiente kappa de Cohen, κ = 0,845, IC 95 % 0,770–0,910, P < 0,001) y la IgG4 sérica (coeficiente kappa de Cohen, κ = 0,837, IC 95 % 0,762–0,911). P < 0,001). La concordancia entre la IgG4 en orina y la IgG4 en suero fue sustancial (coeficiente kappa de Cohen, κ = 0,774, IC del 95 %: 0,686–0,855, P <0,001). Para la IgG en la Tabla 4, la concordancia con el examen fecal (APC y FECT) fue casi perfecta para la orina (coeficiente kappa de Cohen, κ = 0,848, IC del 95 %: 0,777–0,911, P < 0,001) y la IgG sérica (coeficiente kappa de Cohen, κ = 0,892; IC del 95 %: 0,832–0,946; P < 0,001). La IgG en orina y la IgG en suero tuvieron una concordancia casi perfecta (coeficiente kappa de Cohen, κ = 0,867, IC del 95 %: 0,796–0,929, P <0,001).

Dado que O. viverrini también es endémico en el área de estudio, es necesario examinar si la infección por O. viverrini y otras infecciones parasitarias pueden influir en los resultados del ELISA en suero y orina. Se compararon los niveles de anticuerpos (IgG4 e IgG específicos de Strongyloides) entre muestras positivas para S. stercoralis solo y muestras positivas para S. stercoralis con otras infecciones parasitarias concurrentes. Entre los participantes con estrongiloidiasis (Grupo 1, n = 93), 33 personas estaban coinfectadas con O. viverrini y otros parásitos. No hubo diferencias en los niveles de anticuerpos IgG4 en orina entre la monoinfección de S. stercoralis y aquellos con infección mixta de S. stercoralis con otros parásitos (prueba U de Mann-Whitney, U = 891, Z = − 0,795, P = 0,4296). (Figura 2A). Se observaron resultados similares para IgG4 en suero entre la infección por S. stercoralis sola y aquellos con infección por S. stercoralis mezclada con otros parásitos (prueba U de Mann-Whitney, U = 854,5, Z = − 1,088, P = 0,2790) (Fig. 2B ).

Mediciones de IgG4 en orina (A) e IgG4 en suero (B) en individuos con estrongiloidiasis confirmada parasitológicamente únicamente (n = 60) y aquellos con infecciones mixtas de Strongyloides stercoralis stercoralis y otras infecciones parasitarias (n = 33). No hubo diferencias significativas en los niveles de anticuerpos entre estos grupos para IgG4 tanto en suero como en orina. La línea de puntos indica el valor de corte de cada método de diagnóstico.

Para observar la reactividad cruzada de la detección de IgG e IgG4 en suero y orina con otras infecciones parasitarias (Grupo 2; n = 40), se analizaron los participantes con otras infecciones parasitarias confirmadas parasitológicamente. Los parásitos detectados en el Grupo 2 fueron O. viverrini (n = 37), Taenia spp. (n = 4), Echinostoma spp. (n = 3), trematodos intestinales diminutos (n = 1) y anquilostomas (n = 1). Se observó reactividad cruzada de IgG4 específica en 3 de 37 individuos (8,1%) en orina y 5 de 37 individuos (13,5%) en suero con O. viverrini. Reactividad cruzada en Taenia spp. la infección se produjo en uno de cuatro participantes (25,0%) en IgG4 en orina y dos de cuatro participantes (50,0%) en IgG4 en suero (Fig. 3A, B). En los casos de detección de IgG, se encontraron reacciones cruzadas en 4 de 37 individuos (10,8%) en orina y 5 de 37 individuos (13,5%) en suero con O. viverrini. La detección de IgG resultó positiva en uno de cada cinco individuos con Taenia spp. en orina (25,0%). Se encontró que un participante con infección por anquilostomiasis dio positivo en IgG en orina pero no en suero (Fig. 3C, D). No se encontró ninguna reacción cruzada con un caso de infección por anquilostomiasis para la IgG4 en orina o suero.

Niveles de anticuerpos específicos de Strongyloides en muestras de individuos infectados con Strongyloides stercoralis y otros parásitos. Los niveles de IgG4 en orina (A), IgG4 en suero (B), IgG en orina (C) e IgG en suero (D) en individuos infectados con Ss S. stercoralis, Ov Opisthorchis viverrini, Ech Echinostoma spp., T Taenia spp., MIF. trematodos intestinales diminutos, anquilostoma Hw. La línea de puntos indica el valor de corte de cada método de diagnóstico.

Se analizaron las relaciones entre IgG4 específico y anticuerpos IgG en suero y orina entre estrongiloidiasis fecales positivas (n = 93) (Fig. 4). Se encontró una correlación estadísticamente significativa entre el nivel de IgG4 en orina y suero (coeficiente de correlación de Spearman, rs = 0,5466, P <0,001) (Fig. 4A). Hubo una correlación similar entre los niveles de IgG en orina y suero (Fig. 4B) (coeficiente de correlación de Spearman, rs = 0,2898, P < 0,01). Además, hubo correlaciones positivas significativas entre IgG e IgG4 en orina (coeficiente de correlación de Spearman, rs = 0,7073; P < 0,001, Fig. 4C) y en suero (coeficiente de correlación de Spearman, rs = 0,5314; P < 0,001, Fig. 4D). ).

Correlaciones entre niveles de IgG4 en orina y suero (A), IgG en orina y suero (B), entre IgG e IgG4 en orina (C) y entre IgG e IgG4 en suero (D). Los coeficientes de correlación se determinaron mediante la prueba de correlación de Spearman (rs). Los datos mostrados son valores observados y la línea continua se calculó a partir de la ecuación de regresión (Y = ax + b, Y = log IgG/IgG4, a = pendiente, x = log IgG/IgG4, b = intersección en Y). Las líneas de puntos (verticales y horizontales) representan los valores de corte

Se requieren métodos sensibles y específicos para el diagnóstico de estrongiloidiasis para compensar la baja sensibilidad diagnóstica del examen fecal. Como seguimiento de un estudio previo sobre la detección de IgG específica de Strongyloides en orina [11], analizamos la IgG4 en orina para el diagnóstico de estrongiloidiasis. También se determinaron los niveles de IgG específica de Strongyloides en orina y suero para evaluar el rendimiento diagnóstico de estos métodos inmunológicos y compararlos con los métodos parasitológicos estándar (FECT y APC). Los resultados mostraron que la detección de IgG4 en orina tenía una sensibilidad diagnóstica similar a la de IgG4 en suero (93,6% frente a 91,4%) y una especificidad diagnóstica similar (93,2% frente a 91,0%). La detección de IgG4 específica en orina y suero tuvo una fuerte concordancia con los resultados del examen fecal (el coeficiente kappa de Cohen fue de aproximadamente 0,8). Hubo correlaciones positivas significativas entre los niveles de IgG4 (así como de IgG total) en orina y en suero. La IgG4 en orina y suero tuvo menor reactividad cruzada con otras infecciones parasitarias que la IgG. Los resultados sugirieron que la IgG4 en orina tiene potencial para servir como otra subclase de inmunoglobulina IgG para el diagnóstico inmunológico de la estrongiloidiasis. Además, a partir de la entrevista de los participantes, no hubo antecedentes de actividad antihelmíntica en los participantes de la comunidad de estudio. Por lo tanto, no debería haber interferencia del tratamiento farmacológico en la comparación entre parasitología y serología en este estudio. De hecho, es la primera vez que los participantes que dieron positivo en estrongiloidiasis por método parasitológico y serológico recibieron tratamiento con ivermectina.

Con respecto a la dinámica de estos anticuerpos en la estrongiloidiasis, hubo informes de que el nivel de IgG específica en suero disminuyó significativamente 1 año después del tratamiento en individuos infectados por S. stercoralis curados del tratamiento farmacológico (según pruebas fecales negativas y < 3 resultados positivos). de las 5 pruebas serológicas para el serodiagnóstico) [32]. De manera similar, las respuestas de anticuerpos (IgG e IgG4) en individuos con estrongiloidiasis medidas mediante ELISA basado en Ss-NIE/Ss-IR mostraron una disminución estadísticamente significativa en la mayoría de los pacientes más de 1 año después de la quimioterapia, y algunos pacientes se convirtieron en serología negativa. 33]. Es necesario investigar más a fondo si existe o no una tendencia similar de disminución de la IgG específica en la orina después del tratamiento farmacológico y de la seroconversión.

Dado que los participantes de los grupos 2 y 3 procedían de la misma zona endémica que los Strongyloides positivos en el grupo 1, es probable que incluyeran una proporción considerable de diagnósticos falsos negativos mediante un único examen fecal que se utilizó en este estudio. Así, se anticiparon las pruebas seropositivas encontradas en los individuos del grupo 2 y 3. Además, se necesita precaución al interpretar los datos sobre la intensidad de la infección por estrongiloidiasis debido a la baja sensibilidad de la FECT para detectar larvas de S. stercoralis en las heces. Por lo tanto, la intensidad estimada de la infección (larvas/heces en gramos) está restringida a individuos con larvas positivas y sesgada hacia individuos con recuentos de larvas elevados.

Se ha informado que las infecciones por nematodos, incluidas la estrongiloidiasis y la filariasis, estimulan una respuesta alta de IgG4 asociada con infecciones asintomáticas y crónicas [17,18,19,20]. La exposición repetida o prolongada al mismo antígeno de filariasis y estrongiloidiasis indujo el cambio de subclase de IgG a IgG4 específica [34, 35]. La IgG4 puede ayudar al parásito a evadir la respuesta inmune del huésped mediante la inducción de tolerancia inmune [36]. Esto se puede hacer a través del modulador inmunológico IL-10 y Tregs secretadas por TGF-β, que alteran la actividad de las células presentadoras de antígenos (APC) o interfieren con la presentación de antígenos entre las APC y las células T [37]. Además, un predominio de IgG4 puede contrarrestar las respuestas de IgE [38, 39], lo que lleva a una activación reducida de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) [40]. También se sabe que la IgG4 compite con la IgE por los sitios de fijación de anticuerpos en los mastocitos y los eosinófilos, lo que conduce a la inhibición de la desgranulación [39, 41]. Por lo tanto, la IgG4 desempeña un papel importante en la estrongiloidiasis crónica y ha recibido considerable atención en el serodiagnóstico.

El uso de S. ratti como antígeno heterólogo para el serodiagnóstico de estrongiloidiasis es preferible en comparación con S. stercoralis debido a la facilidad y seguridad de la preparación del antígeno y también a su alta sensibilidad [12]. Además, en el caso del antígeno recombinante de S. stercoralis (es decir, NIE), no está ampliamente disponible para la detección masiva en el entorno de campo endémico. En apoyo del uso del antígeno de S. ratti, nuestros resultados mostraron que la infección concurrente de S. stercoralis con O. viverrini no tiene ningún efecto sobre el serodiagnóstico de estrongiloidiasis mediante IgG4 de ELISA basado en S. ratti. El resultado de que la IgG en la orina tuviera mayor sensibilidad que la IgG4 en la orina puede estar relacionada con la mayor concentración de anticuerpos IgG que IgG4 en la orina y también en el suero. La utilidad de la IgG4 específica de Strongyloides como biomarcador sérico para el diagnóstico de estrongiloidiasis humana se ha informado ampliamente utilizando diferentes plataformas, incluido el método de ensayo de flujo lateral [22,23,24,25] y ELISA [20, 33]. Se había informado que las sensibilidades de IgG4 eran menores que las de IgG, pero la especificidad era mayor (es decir, aumentó la especificidad en un 13,3%) [18]. La detección de IgG4 específica de Strongyloides mediante ELISA basado en antígenos de S. stercoralis mostró una sensibilidad del 96% y una especificidad del 93%; por lo tanto, este método es adecuado para el inmunodiagnóstico de estrongiloidiasis en individuos alcohólicos y no alcohólicos [42]. Utilizando antígenos recombinantes (NIE/SsIR), los ensayos basados en IgG e IgG4 arrojaron sensibilidades del 92% y 81% y especificidades del 91% y 94%, respectivamente [20]. Los ELISA de antígenos recombinantes mixtos que incorporan Ss-NIE/Ss-IR para detecciones de IgG e IgG4 produjeron una sensibilidad y especificidad similares [33]. El resultado de que la IgG en orina tenía mayor sensibilidad que la IgG4 en orina (que se muestra en el archivo adicional 1: Tabla S1) puede deberse a concentraciones séricas más altas de IgG que de IgG4 [35], y se espera que ocurra una situación similar en IgG4. en la orina. Sin embargo, los resultados de nuestro estudio sugieren que la IgG4 en orina se puede medir cuantitativamente y proporciona un rendimiento diagnóstico similar al de la IgG4 en suero para el diagnóstico de estrongiloidiasis.

Detectamos reacciones cruzadas para IgG4 específica de Strongyloides en 3 de 37 individuos (8,1%) en orina y 5 de 37 individuos (13,5%) en suero de personas con O. viverrini. Tasas similares de reacción cruzada con Taenia spp. se observaron en orina (1 de 4) y en suero (2 de 4). Para la IgG específica de Strongyloides, se observó reacción cruzada con O. viverrini en 4 de 37 (10,8%) muestras de orina y 5 de 37 (13,5%) muestras de suero. Se informó una reactividad cruzada similar de la IgG sérica con muestras de infección por O. viverrini (13-25%) [11, 12]. En el caso de la IgG4, un estudio previo también informó que la IgG4 en el suero utilizado para diagnosticar la estrongiloidiasis tuvo una reacción cruzada con la filariasis (4/55 participantes): la reactividad cruzada fue mayor (10/55) para la IgG (9 pacientes con filariasis y 1 con tricostrongiliasis). ) [18]. Estos resultados se interpretaron como una posible indicación de estrongiloidiasis concurrente con otras infecciones parasitarias, en particular O. viverrini, que se encuentra con frecuencia en el noreste de Tailandia [28]. Otra posible razón es que la infección por S. stercoralis puede estar presente pero no se detectó mediante el examen fecal. De hecho, los casos de reacción cruzada con O. viverrini para IgG4 en orina y suero arrojaron resultados poco positivos ya que los niveles de anticuerpos estaban < 10 % por encima de los valores de corte. Hubo tasas de reacciones cruzadas más bajas para IgG4 en orina y suero que para IgG en las mismas muestras clínicas. Claramente, la escasez de estudios adicionales de reactividad cruzada en otras especies de parásitos (por ejemplo, Schistosoma mansoni, anquilostomas, nematodos filariales, T. trichura) es una limitación de nuestro estudio, y se debe investigar más a fondo la reactividad cruzada.

No se conoce completamente la vía por la que los anticuerpos específicos de Strongyloides llegan a la orina. Teóricamente, estos anticuerpos podrían derivarse del complejo inmunológico localizado en el riñón e inducir patología en el glomérulo mediante la activación del complemento, la quimioatracción de los leucocitos y la inflamación, lo que provocaría daños en la barrera glomerular y permitiría el paso de las macromoléculas a la orina [43,44,45]. . Cualquiera sea el caso, la detección de anticuerpos en orina en casos de estrongiloidiasis es consistente y confiable para el diagnóstico, con valores diagnósticos comparables a los basados en la detección en suero [11, 12] y en opistorquiasis [43].

La estrongiloidiasis humana es un grave problema de salud pública que requiere una detección temprana con métodos de diagnóstico sencillos pero muy eficaces. Nuestros hallazgos sugieren que la detección de IgG4 en orina utilizando una plataforma ELISA es una herramienta de diagnóstico alternativa para la estrongiloidiasis humana que muestra un rendimiento similar en términos de sensibilidad y especificidad a la detección de IgG4 en suero. La recolección de muestras de orina no es invasiva y las muestras de orina son mucho más fáciles de manipular que las muestras de sangre. El ELISA en orina se puede utilizar para análisis de laboratorio de rutina, estudios epidemiológicos y la implementación de programas de control de salud pública contra la estrongiloidiasis. Se requieren más estudios para evaluar la precisión de los biomarcadores IgG4 de la orina para medir la eficacia del tratamiento antihelmíntico con ivermectina en la infección por S. stercoralis en comunidades rurales endémicas.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a solicitud razonable.

Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas

Técnica de cultivo en placa de agar

Técnica de concentración de formalina-acetato de etilo.

Inmunoglobulina G

Inmunoglobulina G4

coeficiente kappa de cohen

Coeficiente de correlación

Intervalos de confianza del 95%

Área bajo la curva

Característica Operativa del Receptor

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Agradecemos al Prof. David Blair por editar el manuscrito a través de la clínica de publicaciones KKU, Universidad de Khon Kaen. Agradecemos a los participantes del subdistrito de Thung Chomphu, distrito de Phuwiang, en la provincia de Khon Kaen, por su apoyo y colaboración en el trabajo de campo.

Este proyecto está financiado por el Consejo Nacional de Investigación de Tailandia (NRCT). PS cuenta con el apoyo del Fondo Nacional de Ciencia, Investigación e Innovación (NSRF) en el marco del Fondo de Investigación Básica de la Universidad de Khon Kaen a través del Instituto de Investigación del Colangiocarcinoma (CARIBRF64-50); The Wellcome Trust, 215919/Z/19/Z.

Programa de Ciencias Biomédicas, Escuela de Graduados, Universidad de Khon Kaen, Khon Kaen, Tailandia

Phattharaphon Wongphutorn

Departamento de Enfermería de Adultos, Facultad de Enfermería, Universidad de Khon Kaen, Khon Kaen, Tailandia

Chanika Worasith

Facultad de Salud Pública, Campus de la provincia de Chalermphrakiat de la Universidad de Kasetsart, Sakon Nakhon, Sakon Nakhon, Tailandia

Kulthida Y. Kopolrat

Instituto de Investigación del Colangiocarcinoma, Universidad de Khon Kaen, Khon Kaen, Tailandia

Chutima Homwong y Paiboon Sithithaworn

Facultad de Ciencias Médicas Asociadas, Universidad de Khon Kaen, Khon Kaen, Tailandia

Jiraporn Sithithaworn, Anchalee Techasen y Patcharaporn Tippayawat

Departamento de Parasitología, Facultad de Medicina, Universidad de Khon Kaen, Khon Kaen, Tailandia

Chatanun Eamudomkarn, Opal Pitaksakurat, Nuttanan Hongsrichan y Paiboon Sithithaworn

Escuela de Biodiversidad Uno, Salud y Medicina Veterinaria, Universidad de Glasgow, Edificio Graham Kerr, Glasgow, Reino Unido

Thomas Crellen

Centro Wellcome de Parasitología Integrativa, Universidad de Glasgow, Edificio Sir Graeme Davies, Glasgow, Reino Unido

Thomas Crellen

Big Data Institute, Centro Li Ka Shing para la Información y el Descubrimiento de la Salud, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Thomas Crellen

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PW y PS concibieron el estudio. PS, JS, PW contribuyeron a la concepción y diseño del estudio. PW, PS y JS diseñaron el protocolo del estudio. PW, CW y KYK llevaron a cabo el trabajo de campo para la recolección y análisis de muestras. CE, AT, PT, NH, OP, JS y PS sugirieron la metodología de investigación y el análisis de datos. KYK y PW redactaron el manuscrito. PS y TC validaron el análisis y la interpretación de los datos. PS revisó críticamente el manuscrito en cuanto a contenido intelectual. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. PS es garante del papel.

Correspondencia a Paiboon Sithithaworn.

El protocolo con sujetos humanos utilizado en este estudio fue aprobado por el Comité de Ética Humana de la Universidad de Khon Kaen, Tailandia (número de referencia: HE654013). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de sujetos individuales en el subdistrito de Thung Chomphu, distrito de Phuwiang, en la provincia de Khon Kaen, al noreste de Tailandia. El manejo de animales de laboratorio y la producción de antígeno Strongyloides ratti en ratas Wistar fueron aprobados por el Comité Institucional de Ética Animal de la Universidad de Khon Kaen (IACUC-KKU-99/62). El procedimiento se realizó en estricta conformidad con las pautas para el Cuidado y Uso de Laboratorio. Animales del Consejo Nacional de Investigación de Tailandia.

No aplica.

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

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Tasas positivas de Strongyloides stercoralis determinadas por la detección de IgG4 e IgG específicas en diferentes grupos de infección parasitaria según el examen fecal (APCT y FECT).

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Reimpresiones y permisos

Wongphutorn, P., Worasith, C., Kopolrat, KY et al. Rendimiento diagnóstico de la detección de IgG4 específica de Strongyloides en orina para el diagnóstico de estrongiloidiasis humana. Vectores de parásitos 16, 298 (2023). https://doi.org/10.1186/s13071-023-05935-6

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Recibido: 12 de marzo de 2023

Aceptado: 16 de agosto de 2023

Publicado: 28 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s13071-023-05935-6

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